Asparaginase medac 5000 V, kaip ir visi kiti vaistai, gali sukelti šalutinį poveikį, nors jis pasireiškia ne visiems žmonėms.
Nepageidaujamo poveikio dažnis vertinamas taip:
Labai dažni
Daugiau nei 1 iš 10 pacientų
|
Dažni
Daugiau nei 1 iš 100 pacientų
|
Nedažni
Daugiau nei 1 iš 1000 pacientų
|
Reti
Daugiau nei 1 iš 10 000 pacientų
|
Labai reti
1 ar mažiau nei 10 000 pacientų, įskaitant pavienius atvejus
|
Organų sistema
|
Dažnis ir simptomas
|
Tyrimai
|
Dažni
Kraujo amilazės padidėjimas
|
Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai
|
Dažni
Lengvas arba vidutinio sunkumo kaulų čiulpų veiklos slopinimas, kuris gali pasireikšti visų trijų brendimo krypčių ląstelėms. Koaguliacijos sutrikimai dėl baltymų sintezės nepakankamumo: kraujavimas, išplitusi intravaskulinė koaguliacija (angl. DIC – disseminated intravascular coagulation) ar trombozė. Smegenų apopleksijos pasireiškimo atvejais – traukuliai, sąmonės praradimas.
Labai reti
Hemolizinė anemija
|
Nervų sistemos sutrikimai
|
Dažni
CNS disfunkcija sujaudinimo, depresijos, haliucinacijų, sumišimo ir mieguistumo forma (lengvai sutrikusi sąmonė); EEG pokyčiai (sumažėja alfa bangų ir padidėja teta bei delta bangų aktyvumas), galimai dėl hiperamoniemijos.
Reti
Gali pasireikšti priepuoliai ir ryškūs sąmonės sutrikimai, įskaitant komą. Užpakalinės smegenų dalies grįžtamosios leukoencefalopatijos sindromas (angl. RPLS – Reversible Posterior Leukoencephalopathy Syndrome).
Labai reti
Lengvas pirštų drebėjimas
|
Virškinimo trakto sutrikimai
|
Labai dažni
Lengvi arba vidutinio sunkumo virškinamojo trakto sutrikimo simptomai, pvz., apetito praradimas, pykinimas, vėmimas, pilvo spazmai, viduriavimas ir svorio netekimas.
Dažni
Ūmus pankreatitas, sutrikusi išorinės sekrecijos kasos funkcija ir viduriavimas.
Nedažni
Parotitas.
Reti
Hemoraginis arba nekrozinis pankreatitas.
Labai reti
Kasos pseudocistos, mirtinas pankreatitas, pankreatitas kartu su ūmiu parotitu.
|
Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai
|
Reti
Ūmus inkstų nepakankamumas
|
Odos ir poodinio audinio sutrikimai
|
Labai dažni
Padidėjusio jautrumo odos reakcijos
Labai reti
Vienas toksinės epidermio nekrolizės (Lajelio sindromo) atvejis.
|
Endokrininiai sutrikimai
|
Dažni
Pablogėjusi kasos endokrininė funkcija su diabetine ketoacidoze, hiperosmoliarinė hiperglikemija.
Labai reti
Laikinas antrinis hipotiroidizmas, tiroksiną prisijungiančio globulino sumažėjimas, hipoparatiroidizmas
|
Metabolizmo ir mitybos sutrikimai
|
Labai dažni
Kraujo lipidų pokyčiai (pvz., padidėja arba sumažėja cholesterolio kiekis, padaugėja trigliceridų, padidėja labai mažo tankio lipoproteinų ir sumažėja mažo tankio lipoproteinų frakcija, padidėja lipoproteinlipazės aktyvumas), kurie dažniausiai nesukelia klinikinių simptomų; dėl prerenalinio metabolinio sutrikimo padaugėja kraujo šlapalo azoto.
Nedažni
Padidėjęs šlapimo rūgšties kiekis kraujyje (hiperurikemija), hiperamoniemija.
|
Infekcijos ir infestacijos
|
Nežinoma
Infekcijos
|
Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai
|
Labai dažni
Skausmas injekcijos vietoje, edemos.
Dažni
Padidėjusi kūno temperatūra, skausmas (nugaros skausmas, sąnarių skausmas, pilvo skausmas).
Labai reti
Gyvybei grėsmę kelianti hiperpireksija.
|
Imuninės sistemos sutrikimai
|
Labai dažni
Alerginės reakcijos, pvz., vietos eritema, urtikarija, sunkumas kvėpuojant.
Dažni
Anafilaksinis šokas, bronchų spazmas.
|
Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai
|
Labai dažni
Kepenų parametrų pokyčiai (pvz., šarminės fosfatazės, serumo transaminazių, amoniako, laktatdehidrogenazės ir bilirubino koncentracijos serume padidėjimas), suriebėjusios kepenys, hipoalbuminemija, kas, be viso kito, gali sukelti edemas.
Reti
Cholestazė, gelta, kepenų ląstelių nekrozė ir galimai mirtinas kepenų nepakankamumas.
|
Jeigu pasireiškė sunkus šalutinis poveikis arba pastebėjote šiame lapelyje nenurodytą šalutinį poveikį, pasakykite gydytojui arba vaistininkui.
Gydymo asparaginase metu, gali išsivystyti tokios gyvybei pavojingos būklės:
- anafilaksija;
- hiperglikemija (ji gali būti mažinama insulinu)
- krešėjimo sutrikimai, sukeliantys kraujavimo pavojų ir dėl kurių gali tekti perpilti šviežios plazmos.
Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai
- Hematopoetinės veiklos sutrikimai
- Asparaginazė gali sukelti lengvą arba vidutinio sunkumo kaulų čiulpų veiklos slopinimą, kuris gali pasireikšti visų trijų brendimo krypčių ląstelėms. Paprastai minėtų pokyčių gydyti nereikia. Pastebėta pavienių hemolizinės anemijos atvejų.
Kraujo krešėjimo sutrikimai.
Dėl baltymų sintezės pažeidimo, dažnai gali sutrikti kraujo krešėjimas, pasireiškiantis kraujavimu ir išplitusio intravaskulinio krešėjimo sindromu (angl. DIC – disseminated intravascular clotting) arba tromboze. Nustatyta, kad kuo daugiau laiko praėjo nuo gydymo pabaigos, tuo trombozės rizika yra didesnė.
Minėtas nepageidaujamas poveikis gali pasireikšti ne tik dėl asparaginazės, bet ir dėl kartu su ja vartojamų vaistinių preparatų, slopinančių kaulų čiulpų veiklą, bei dėl pagrindinės ligos.
Maždaug pusė visų sunkaus kraujavimo ir trombozės atvejų pažeidžiamos smegenų kraujagyslės, todėl gali ištikti insultas, prasidėti traukuliai arba išnykti sąmonė.
Padidėjusi trombozės rizika buvo aprašyta ūminės limfoleukemijos vaikų tyrime ALL-BFM95, pastebėta, kad trombozė gali dažniau atsirasti vaikams, kuriems yra V faktoriaus mutacija, atsparumas aktyvuotam C baltymui arba kraujyje sumažėjusi S baltymo, antitrombino III arba C baltymo koncentracija. Jei įmanoma. šiems pacientams reiktų vengti naudoti centrinės venos kateterius, nes vėliau jie gali padidinti tromboembolinių komplikacijų riziką. Ūminės limfoleukemijos (angl. ALL – acute lymphatic leukaemia) pacientams taikytina indukcinė terapija, jei įmanoma, centrinės venos kateterį įvesti tik užbaigus gydymą asparaginaze.
Kraujo krešėjimo sutrikimas ir fibrinolizė gali pasireikšti laboratorinių tyrimų rodmenų pokyčiais: sumažėja fibrinogeno, IX, XI faktoriaus, III antitrombino, C baltymo bei plazminogeno, padaugėja Vilebrando faktoriaus, plazminogeno aktyvatoriaus – 1 – inhibitoriaus, protrombino 1 ir 2 fragmentų bei fibrinogeno skilimo produktų (D-dimerų).
Kraujavimo atsiradimo pavojų didina trombocitopenija bei sepsis.
Būtina reguliariai stebėti kraujo krešėjimo rodmenis. Fibrinogeno kiekis gali būti tinkamiausias rodmuo, atspindintis koaguliacinės ir antikoaguliacinės sistemos būklę. Jei jis labai pakinta, t. y. labai sumažėja fibrinogeno arba ATIII, tinka tikslinis pakeičiamasis gydymas. ATIII infuzuojama į veną. Jo dozė nustatoma pagal formulę: Iš 100 atimti esamą kiekį (%) x kūno svorio (kg). Fibrinogenas vartojamas šviežios šaldytos plazmos (FFP) forma. Jo dozė yra 10 – 15 ml/kg kūno svorio.
Nervų sistemos sutrikimai
Asparaginazė gali sutrikdyti CNS veiklą, kas dažnai pasireiškia sujaudinimo, depresijos, haliucinacijų, sumišimo, mieguistumo forma (lengvu sąmonės sutrikimu) ir retai labai ryškiu sąmonės sutrikimu, iki komos.
Gali pasireikšti EEG pokyčiai, alfa bangų sumažėjimo ir teta bei delta bangų aktyvumo padidėjimo forma.
Tokių pokyčių priežastis gali būti hiperamoniemija.
Labai retais atvejais nurodytas, lengvas pirštų drebėjimas.
Retais atvejais gali pasireikšti užpakalinės smegenų dalies grįžtamosios leukoencefalopatijos sindromas (angl. RPLS – Reversible Posterior Leukoencephalopathy Syndrome). Tai nustatoma MRI (magnetinio rezonanso atvaizdavimu) grįžtamaisiais (nuo kelių parų iki mėnesių) pažeidimais (edemomis) daugiausia išsidėsčiusiuose pakaušio smegenų dalyje. RPLS būdingi simptomai yra padidėjęs kraujospūdis, traukuliai, galvos skausmas, pakitusi protinė būklė ir lūmus regėjimo sutrikimas (pirmiausia kortikalinis aklumas arba homoniminė hemianopsija).
Buvo pranešta apie pacientus, kuriems išsivystė RPLS kombinuotos chemoterapijos metu, kuomet buvo vartojama asparaginazė. Tokiais atvejais, sudėtinga nustatyti, ar RPLS sukėlė asparaginazė, kartu vartojami vaistai ar pati liga.
RPLS gydymas yra simptominis. Pirmiausia gydomi padidėjęs kraujospūdis ir traukuliai. Rekomenduojama mažinti dozę arba nutraukti gydymą imuninę sistemą slopinančiais vaistais.
Virškinimo trakto sutrikimai
Labai dažnai (maždaug 50 % pacientų) būdingi lengvi arba vidutinio sunkumo virškinamojo trakto sutrikimo simptomai, pvz., apetito praradimas, pykinimas, vėmimas, pilvo spazmai, viduriavimas ir svorio netekimas.
Dažnai gali pasireikšti ūmus pankreatitas (< 10 % atvejų). Pasitaikė pavienių pranešimų apie pseudocistų susiformavimą (praėjus ne daugiau kaip keturiems mėnesiams po paskutinio gydymo). Todėl, atitinkamus tyrimus (pvz., ultragarsą) reikia atlikti praėjus ne daugiau kaip keturiems mėnesiams po gydymo asparaginaze. Kadangi tiksli patogenezė nežinoma, rekomenduojamos tik pagalbinės priemonės.
Retais atvejais, pasireiškia hemoraginis arba nekrozinis pankreatitas. Buvo pranešta apie pavienius mirties atvejus.
Buvo aprašytas vienas pankreatito, einančio kartu su ūmiu parotitu, atvejis.
Inkstų sutrikimai
Retais atvejais gali išsivystyti ūmus inkstų nepakankamumas.
Odos ir poodinio audinio sutrikimai
Dažniausiai būdingos alerginės odos reakcijos. Pastebėtas vienas toksinės epidermio nekrolizės (Lajelio sindromo) atvejis.
Endokrininiai sutrikimai
Dažnai būdingi endokrininės kasos funkcijos pokyčiai, daugiausiai pasireiškiantys, kaip nenormalus gliukozės metabolizmas. Nustatyta, kad ir diabetinė ketoacidozė ir hiperosmoliarinė hiperglikemija dažniausiai yra atsakas į egzogeninį insulino vartojimą.
Tikėtina to priežastis yra sumažėjusi insulino sintezė atsiradusi dėl asparaginazės sukelto baltymų sintezės slopinimo arba sutrikusi insulino sekrecija ar insulino receptorių skaičiaus sumažėjimas.
Hiperglikemijos rizikos veiksniai: > 10 metų amžius, viršsvoris ir Dauno sindromas.
Todėl gydant asparaginaze, skiriami reguliarūs šlapimo ir cukraus kiekio kraujyje tyrimai.
Viduriavimą gali sukelti sutrikusi kasos išorinės sekrecijos funkcija.
Pasitaikė pavienių pranešimų apie laikiną antrinį hipotiroidizmą ir tiroksiną sujungiančio globulino sumažėjimą kraujyje. Be to, pastebėta hipoparatiroidizmo atvejų.
Metabolizmo ir mitybos sutrikimai
Pasireiškia nuo dozės nepriklausantis, padidėjęs kraujo šlapalo azoto kiekis, o tai beveik visuomet reiškia prerenalinį metabolinį sutrikimą. Kartkartėmis gali pasireikšti padidėjęs šlapimo rūgšties kiekis serume (hiperurikemija), hiperamoniemija.
Pastebėta kraujo lipidų pokyčių (pvz., sumažėja arba padaugėja cholesterolio, padaugėja trigliceridų, padidėja labai mažo tankio lipoproteinų ir sumažėja mažo tankio lipoproteinų frakcija, padidėja lipoproteinlipazės aktyvumas), kurie dažniausiai nesukelia klinikinių simptomų ir todėl gydymo koreguoti nereikia. Minėti pokyčiai gali būti susiję ir su tuo pat metu vartojamų gliukokortikoidų poveikiu.
Jei rodmenys labai dideli, pvz., trigliceridų yra daugiau negu 2 000 mg/dl, padidėja kasos uždegimo rizika, todėl rekomenduojama juos atidžiai stebėti.
Infekcijos ir infestacijos
Gydant preparatais, į kurių sudėtį įeina asparaginazė, gali pasireikšti infekcijos. Dažnai sunku nustatyti, ar jas sukėlė asparaginazė, kartu vartojami vaistai ar pati liga.
Bendrieji sutrikimai
Padidėjusios kūno temperatūros reakcijos, dažniausiai išnykstančios savaime, gali pasireikšti praėjus 2-5 valandoms po injekcijos. Skausmas (sąnarių skausmas, nugaros ir pilvo skausmas) dažniausia buvo susijęs su alerginėmis reakcijomis ir pankreatitu. Labai retais atvejais stebėtas gyvybei grėsmę keliantis karščiavimas (hiperpireksija).
Imuninės sistemos sutrikimai
Santykinai dažnai prieš svetimą asparaginazės baltymą atsiranda specifinių antikūnų, kurie gali ne tik sukelti alerginę reakciją, bet ir neutralizuoti asparaginazę. Gydymo metu alerginė reakcija labai dažnai atsiranda maždaug 20 – 35 % asparaginazę vartojančių ligonių ir gali sukelti vietinį paraudimą, dilgėlinę, skausmą injekcijos vietoje. 10 % pacientų gali išsivystyti anafilaksinis šokas ir bronchų spazmai.
Didėjant suvartotų dozių kiekiui, alerginės reakcijos atsiradimo galimybė taip pat didėja, tačiau pavieniais atvejais alerginė reakcija gali pasireikšti pavartojus ir pirmąją asparaginazės dozę.
Daliai pacientų gali atsirasti asparaginazę neutralizuojančių antikūnų, todėl padidėjusio jautrumo reakcijos simptomų gali ir nebūti, tačiau minėti antikūnai gali sukelti greitesnę ar lėtesnę asparaginazės neutralizaciją, vadinamąją tyliąją inaktyvaciją, dėl kurios asparaginazės eliminacija gali padidėti. Tokiu atveju rekomenduojama nustatyti asparaginazės kiekį (išsamesnės informacijos pateikta Boos, J. et al.; Eur. J. Cancer 32A: 1544-50 (1996) or Lanvers, C. et al.; Anal. Biochem. 309: 117 – 126 (2002) arba informaciją apie medac Asparaginase Activity Test (MAAT).
Po oda atliekami mėginiai neatmeta anafilaksinių reakcijų atsiradimo pavojaus.
Jei atsiranda alergijos simptomų, preparato vartojimą būtina nedelsiant nutraukti.Atsižvelgiant į klinikinių simptomų pasireiškimo sunkumą, reikia vartoti antihistamininių preparatų, kortizono ir prireikus vaistų, stabilizuojančių kraujotaką. Gydymą dažniausiai galima tęsti toliau kitokiais asparaginazės preparatais.
Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai
Labai dažni kepenų parametrų pokyčiai. Pastebėta nuo dozės nepriklausomo šarminės fosfatazės, serumo transaminazių, laktatdehidrogenazės, amoniako (hiperamoniemija) bei bilirubino koncentracijos serume padidėjimo atvejų. Labai dažni kepenų suriebėjimo atvejai. Yra buvę retų pranešimų dėl cholestazės, geltos, kepenų ląstelių nekrozės ir kepenų nepakankamumo pasibaigiančio mirtimi.
Dėl baltymų sintezės pažeidimo serume gali sumažėti baltymų kiekis. Daugumai pacientų gydymo metu atsiranda nuo dozės nepriklausomas albuminų kiekio serume sumažėjimas. Nustatyta, kad dažniausiai pažeidžiama yra ?2 ir ? frakcija, o ?1 frakcija nepakinta. Kadangi serumo albuminai yra svarbūs kai kurių vaistų prisijungimui bei pernešimui, būtina stebėti jų koncentraciją serume, ypač jei pacientas yra gydomas keliais vaistiniais preparatais. Dėl hipoalbuminemijos gali atsirasti edema.
Gydymo asparaginaze metu arba jį baigus gali padidėti kraujo amilazių aktyvumas. Tokiu atveju asparaginazės toliau vartoti negalima.